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Une fois diplômé de l'Université de Georgetown, Bradley Cooper s'envole pour New York, afin de suivre les cours de l'Actor Studio Drama School. C'est au cours de cette période qu'il s'illustre sur les planches (dans une adaptation d'Elephant Man notamment) et fait ses débuts sur le petit écran dans Sex & the City. Le passage au grand se fait peu de temps après, en 2001, grâce à Wet Hot American Summer, dont le tournage lui vaut de manquer sa remise de diplôme.
La même année, J.J. Abrams ne le rate pas lorsqu'il lui confie le rôle de Will Tippin dans Alias, série culte dans laquelle le comédien s'illustrera le temps de trois saisons. Outre des apparitions dans d'autres shows télévisés, Bradley Cooper se fait de plus en plus présent sur grand écran, grâce à Playboy à saisir (2005), The Comebacks (2007), et surtout Serial noceurs, où son personnage de beau-frère déjanté marque les esprits.
Davantage coutumier des seconds rôles (Yes Man, The Rocker), Bradley Cooper passe au premier plan en 2009, puisqu'il se retrouve en haut des affiches de The Midnight Meat Train, adaptation d'une nouvelle de Clive Barker présentée au Festival de Gérardmer, et de la comédie Very Bad Trip, succès-surprise aux box-office américain et français. Il joue les séducteurs dans deux comédies romantiques sorties coup sur coup avec Ce que pensent les hommes (2009) et Valentine's Day (2010).
La même année, il apparaît dans le court métrage réalisé par Allen Hughes pour le film collectif New York, I Love You et tient le haut de l'affiche (avec Liam Neeson) de l'adaptation cinématographique de L'Agence tous risques par Joe Carnahan. On le revoit sur les écrans au cours de l'été 2011 où sortent à quelques jours d'intervalle Limitless, dans lequel il incarne un écrivain dont les facultés intellectuelles sont décuplées grâce à une drogue, et Very Bad Trip 2, suite des aventures de Phil, Alan et Stu.
Adepte des grands écarts, Bradley Cooper est à l'aise dans les franches comédies comme dans les drames poignants ; il se coiffe de dreadlocks blondes pour incarner un malfrat déjanté dans Hit and Run (2012) de Dax Shepard, avant de tomber sous le charme de l'oscarisée Jennifer Lawrence dans Happiness Therapy (2013), qui lui vaut également d'être cité pour recevoir la célèbre statuette. Toujours en 2013, après avoir partagé l'affiche avec Ryan Gosling de l'émouvant The Place Beyond The Pines, l'acteur repart pour un dernier Very Bad Trip à Tijuana.
David O. Russel réunit à nouveau Bradley Cooper et Jennifer Lawrence pour le très primé American Bluff. Le comédien prête ensuite sa voix au personnage de Rocket, un raton laveur génétiquement modifié dans Les Gardiens de la Galaxie et retrouve Lawrence qui campe sa femme dans Serena, un drame se déroulant durant la Grande Dépression mis en scène par Susanne Bier. L'année suivante, en 2015, le comédien marque les esprits avec sa prestation intense du sniper Chris Kyle dans le très lucratif film de Clint Eastwood American Sniper.
Comptant parmi les acteurs les plus sollicités du moment, Bradley Cooper tient cette même année le premier rôle (à nouveau un militaire !) du nouveau film de Cameron Crowe, la comédie dramatique et romantique Welcome Back où il est pris dans un triangle amoureux avec les ravissantes Emma Stone et Rachel McAdams. Toujours en 2015, l'acteur enchaîne avec la comédie Adam Jones, dans laquelle il incarne un grand chef qui, après avoir détruit sa carrière par ses excès, cherche à nouveau le succès en ouvrant un restaurant à Londres, puis le biopic Joy qui marque sa troisième collaboration avec David O. Russel et sa quatrième avec Jennifer Lawrence.
